La grossesse est un moment très particulier durant laquelle la prise en charge médicamenteuse doit être parfaitement maitrisée (principe de précaution). Ainsi en diabétologie, les stratégies de traitement des patientes présentant un diabète gestationnel (15-18% des femmes enceintes) reposent sur l’insulinothérapie avec tous les inconvénients pratiques que cela posent pour certaines femmes.

Dans ce contexte, la question de savoir si l’on peut utiliser les antidiabétiques oraux (ADO) est posée.

La première oratrice nous a planté le décor avec un focus sur le fonctionnement du placenta.

En résumé, il s’agit d’une barrière complexe qui va évoluer au cours de la grossesse. Le placenta est constitué de transporteurs d’absorption et d’efflux (relargage) ainsi que des cytochromes. Enfin le passage des xénobiotiques est différent en fonction du stade de la grossesse. On considère donc que le placenta est un organe à part entière.

Les modèles expérimentaux se basent sur  des modèles in vivo avec de nombreux inconvénients et des modèles ex vivo plus avantageux.

On le sait, seule la fraction libre du médicament traverse la barrière placentaire (même si ce dogme est quelque peu remis en question). Plus la molécule est petite, liposoluble et faiblement ionisée, plus le passage est important. L’analyse de la littérature permet de se rendre compte que seule la metformine et le glibenclamide ont fait l’objet de recherches cliniques.

Particularité de la metformine :

• Temps de demi-vie : 4h
• Pas de métabolisme
• Pas de fixation aux protéines
• Passage transplacentaire avéré avec des concentrations dans le sang fœtal proche des concentrations chez la mère.
• Phénomène de rétention de la metformine dans le tissus placentaire, tissu qui joue un rôle d’éponge.

Particularité du glibenclamide :

• Temps de demi-vie : 2-4h
• Forte liaison aux protéines (99%)
• Métabolisme par la CYP 3A4 et 2C9
• Rétention placentaire
• Passage placentaire d’environ 50% entre sang maternel et le sang du cordon.

D’un point de vue pharmacocinétique, celle-ci est modifiée chez la femme enceinte avec des volumes de distribution différents.

Ensuite une controverse (POUR/CONTRE) a eu lieu pour argumenter sur l’utilisation ou non des ADO.

L’objectif principal est d’équilibrer la mère pour éviter les complications fœtales. Certaines recommandations internationales autorisent l’utilisation des ADO (US, UK, CAN). Ce n’est pas le cas en France notamment pour les raisons suivantes :

Glibenclamide :

• Absence d’information sur le risque d’hypoglycémie chez la mère
• Sur-risque de macrosomie
• Sur-risque d’hypoglycémies néonatales

Points positifs

• Simple d’utilisation
• Absence de risque tératogène

Quid des effets du glibenclamide sur les enfants à long terme notamment dans un contexte (épi)génétique que l’on connait. Impact potentiel sur la programmation fœtale.

Metformine

• Passage transplacentaire important
• 35-50% d’échec et de switch vers l’insulinothérapie
• Sur-risque de prématurité (accouchement prématuré)

Points positifs

• Absence de prise de poids
• Diminution du risque d’HTA gravidique
• Absence de risque tératogène

Quid des effets de la metformine sur les enfants à long terme notamment dans un contexte (épi)génétique que l’on connait. Une étude montre un poids significativement plus élevé à l’âge d’un an quand la metformine est administrée durant la grossesse (résultats identiques qq soit le sexe de l’enfant). Impact sur la programmation fœtale.

En conclusion:

• Insuline            OUI
• Metformine     Problablement (non validé en France)
• Sulfamides       NON
• Autres              NON
• Acarbose :       Démarrage d’un PHRC (programme hospitalier de recherche clinique) au niveau national

La dernière revue Cochrane à ce sujet conclue par l’absence de suffisamment de données pour prendre une décision.

On attend les résultats de l’étude INDAO qui devraient sortir bientôt pour pouvoir réviser la position française.

JS